Le COVID long, dernier-né des syndromes postinfectieux
Par Stéphane Korsia-Meffre - date de publication : 02 juin 2022
Le COVID long s’inscrit dans la lignée d’autres syndromes postinfectieux, décrits depuis plus d’un siècle, aux symptômes étrangement semblables. Tour d’horizon des connaissances et des lacunes sur le sujet. Le COVID long s’inscrit dans la lignée d’autres syndromes postinfectieux aux symptômes fortement semblables (illustration). Résumé Les séquelles durables d'un épisode aigu de COVID-19, regroupées sous le terme de « COVID long », ressemblent fortement à celles d'autres infections virales ou bactériennes, comme la poliomyélite, la mononucléose, la dengue, la grippe H1N1, la fièvre Q ou la maladie de Lyme. Caractérisés par la fatigue chronique, l'épuisement durable après un effort, la sensation de « brouillard mental » ou diverses dysautonomies, ces syndromes postinfectieux peuvent persister plusieurs mois, voire plusieurs années, chez certains patients. Un article de synthèse récent, publié dans Nature Medicine, fait un point exhaustif sur ce que l'on sait de ces syndromes, mais également des importantes lacunes de savoir relatives à leur prévalence, leur pronostic ou leurs mécanismes pathogéniques. Cette publication met en perspective le COVID long et rappelle les analogies entre ces syndromes postinfectieux et l'encéphalomyélite myalgique (« syndrome de fatigue chronique »). Parce que la COVID-19 a touché des millions de personnes à travers le monde, les cas de COVID long seront si nombreux que l'on espère voir la recherche se concentrer davantage sur les causes communes de ces syndromes postinfectieux, au bénéfice des patients qui en souffrent, mais aussi probablement des millions de personnes atteintes de maladies auto-immunes. Lorsque les premières études sur le sujet ont évoqué la possibilité de séquelles durables d'un épisode aigu d'infection par SARS-CoV-2 (le désormais reconnu « COVID long »), les infectiologues n'ont pas été surpris : la persistance de symptômes se prolongeant au-delà de la phase aiguë a été signalée pour au moins une vingtaine d'infections virales ou bactériennes, depuis plus d'un siècle. Regroupés sous le terme de « syndromes postinfectieux », ces symptômes durables et handicapants touchent une minorité de patients, mais pèsent de façon considérable sur leur qualité de vie. Récemment, une excellente revue des connaissances et des lacunes à propos de ces syndromes a été publiée dans la revue Nature Medicine [1] et nous avons estimé utile d'en faire une synthèse rapide pour remettre le COVID long dans une perspective plus large. Nous recommandons la lecture de cet article qui s'appuie sur plus de 200 références. N.B. : Notre article, comme la revue sur lequel il s'appuie, n'aborde pas les syndromes postinfectieux particuliers dont les mécanismes sont bien compris de type syndrome de Guillain-Barré, encéphalite postrougeoleuse ou syndromes inflammatoires multisystémiques pédiatriques (PIMS ou MIS-C). Il se concentre sur les syndromes moins spécifiques et dont la pathogénie reste à ce jour relativement mystérieuse. Les infections qui peuvent se compliquer d'un syndrome postinfectieux De nombreuses infections virales sont à l'origine de syndromes postinfectieux (SPI), dont certains décrits depuis plus d'un siècle. Par exemple :
la poliomyélite ;
la dengue ;
le chikungunya ;
la fièvre Ebola ;
la varicelle ;
la grippe H1N1 dite « espagnole » de 1918 ;
la grippe H1N1/09 (celle de 2009) ;
l'agent responsable de l'épidémie de « grippe russe » à la fin du XIXe siècle (qui pourrait être en fait due à un coronavirus, [2, 3]) ;
la fièvre du Nil occidental (West Nile virus) ;
la fièvre de la Ross River ;
les infections à coxsackie B (des entérovirus, comme le virus de la poliomyélite) ;
le virus d'Epstein-Barr (EBV), impliqué dans la mononucléose ;
le SRAS (dû au SARS-CoV qui a sévi en 2003) et la COVID-19.
Des bactéries et un protozoaire peuvent également être responsables d'infections compliquées par un SPI :
Coxiella burnetti, l'agent responsable de la fièvre Q ;
Borrelia sp., responsables de la maladie de Lyme ;
Giardia lamblia, le protozoaire responsable de la giardiose.
Des symptômes relativement similaires quelle qu'en soit la cause Quelle qu'en soit la cause initiale, les symptômes qui constituent ces syndromes postinfectieux sont étrangement similaires, avec quelques spécificités selon le tropisme de l'agent infectieux incriminé. Le tableau clinique typique d'un SPI comprend, de manière durable, continue ou par poussées :
un état général affaibli ;
un épuisement rapide et, parfois, durable à l'exercice ;
une fatigue chronique, non soulagée par le sommeil ;
des symptômes dysautonomiques (par exemple, sueurs, hypotension, troubles digestifs, palpitations, troubles de l'érection, constipation ou diarrhée, sécheresse oculaire, etc.) ;
des symptômes neurocognitifs avec une sensation de « brouillard mental » (pour une excellente revue sur le sujet [4]) ;
des symptômes pseudogrippaux, avec des douleurs articulaires et musculaires ;
de l'irritabilité, des sautes d'humeur, voire un état dépressif.
Ces symptômes sont plus fréquemment observés chez les femmes. Leur importance relative varie selon les patients, mais également selon le tropisme de l'agent infectieux : par exemple, un syndrome postchikungunya provoque davantage de douleurs articulaires, alors qu'un syndrome postgiardiose est plutôt à l'origine de symptômes digestifs. Parfois, des symptômes ne se trouvent que dans certains SPI : par exemple, la perte du goût et de l'odorat lors de COVID long, ou des inflammations oculaires (uvéites) après une infection par le virus Ebola. L'encéphalomyélite myalgique, archétype du syndrome postinfectieux ? Dans leur revue publiée dans Nature Medicine [1], J. Choutka et al. notent que les symptômes des SPI sont cliniquement proches de ceux de l'encéphalomyélite myalgique ([EM], également appelée syndrome de fatigue chronique). Les personnes qui souffrent d'EM décrivent, outre la fatigue chronique non soulagée par le sommeil, une intolérance à l'effort physique, émotionnel ou intellectuel soutenu qui peut, lorsque les limites sont dépassées, provoquer une aggravation de tous les symptômes (neurologiques, dysautonomiques, pseudogrippaux, asthéniques) pouvant durer des jours, des semaines, voire des mois. La plupart des autres symptômes communs à l'ensemble des SPI sont également fréquemment décrits par les personnes qui souffrent d'EM. De fait, les questionnaires d'évaluation clinique utilisés en pratique pour diagnostiquer l'EM [5, 6, 7] sont fréquemment utilisés chez les patients atteints d'un SPI en l'absence de questionnaires spécifiques, parfois avec une légère adaptation propre à chaque SPI. Chez environ 75 % des patients souffrant d'EM, les symptômes sont apparus à la suite d'un épisode infectieux. Historiquement, dans les années 1930 à 1960, divers pays ont connu des foyers épidémiques d'EM synchrones avec des foyers de poliomyélite, ce qui a amené à suspecter le rôle de divers entérovirus dans l'apparition des cas d'EM [8]. Néanmoins, il est encore trop tôt pour affirmer que l'EM devrait être classée dans les SPI, même si de nombreuses études pointent dans cette direction [9]. Les syndromes postinfectieux, une prévalence encore mal établie Pour diverses raisons, il est difficile d'établir la prévalence des SPI :
parce que les symptômes ne sont pas spécifiques et en l'absence de marqueurs diagnostiques validés, ces syndromes sont largement sous-diagnostiqués, en particulier lorsqu'il s'agit de cas sporadiques (a contrario, la reconnaissance du COVID long a été facilitée par le grand nombre de cas constatés dans un contexte de pandémie) ;
ce champ d'étude souffre du manque d'études prospectives, de grande taille et poursuivies sur une durée suffisante, avec des groupes témoins appropriés (mêmes critères démographiques, antécédents, comorbidités, etc.) et des critères de jugement objectifs ;
les études existantes sont difficilement comparables, du fait de leurs différences méthodologiques et de l'hétérogénéité des critères de diagnostic et de suivi retenus.
En conséquence, il est non seulement difficile de mesurer la prévalence de ces syndromes, mais également d'évaluer leur pronostic. Des syndromes qui s'améliorent avec le temps, mais pas pour tous les patients Malgré ces limites, il semble établi que, pour la grande majorité des SPI, la prévalence tend à diminuer avec le temps écoulé depuis l'épisode aigu, avec des valeurs variables selon l'agent infectieux initial. Par exemple, pour les syndromes postmononucléose, la prévalence (mesurée à l'aide d'un questionnaire EM modifié) passe de 30-40 % après quelques semaines à 8-14 % après 6 mois, et à 7-9 % après 12 mois. Mais après 2 ans, environ 4 % des patients continuent à ressentir des symptômes évocateurs de SPI. Autre exemple, une cohorte de patients infectés par le virus du Nil occidental, suivie pendant 8 ans au Texas, a révélé que la persistance de symptômes varie selon la forme initiale de l'infection (fièvre isolée, méningite ou encéphalite). Après une diminution de la prévalence du SPI pendant 2 ans, celle-ci se stabilise autour de valeurs allant de 30 à 70 % des patients suivis, selon la sévérité de la forme initiale. Des 31 % de personnes signalant une fatigue chronique 6 mois après l'épisode aigu, les deux tiers remplissaient encore les critères de diagnostic d'une EM 5 ans après cet épisode. Les données concernant les SPI associés à une fièvre Q sont plus pessimistes : de 8 à 28 % des patients ressentaient encore des périodes de fatigue chronique de 10 à 15 ans après l'épisode initial (contre 0 % dans les groupes contrôles, une fois les comorbidités exclues dans les deux groupes). Dans le cas de la poliomyélite, des cas de SPI peuvent parfois apparaître entre 15 et 40 ans après l'épisode aigu, sans symptôme évocateur pendant cet intervalle de temps. Concernant le COVID long, nous manquons de recul, mais certaines études semblent également indiquer une tendance à la diminution de la prévalence avec le temps chez une fraction des patients (cf. figures 1b et 1c de la revue de J. Choutka J et al. [1]). Les pistes pathogéniques des syndromes postinfectieux Dans leur revue [1], J. Choutka et al. présentent les quatre pistes pathogéniques évoquées pour expliquer les SPI. Ces pistes ne s'excluent pas mutuellement et pourraient tout à fait cohabiter ou s'enchaîner. La première piste pathogénique, dite « du réservoir infectieux », repose sur l'hypothèse d'une persistance de l'agent pathogène initial ou de traces de cet agent (fragments de paroi cellulaire, ARN viral, par exemple), traces qui seraient responsables d'une stimulation permanente de l'immunité innée (non spécifique), voire de l'immunité cellulaire spécifique (lymphocytes B et T), à l'origine d'une inflammation chronique. Par exemple, chez certains patients ayant guéri d'un épisode de fièvre Ebola, des traces d'ARN viral ont été constatées dans le sperme pendant au moins 3 années, avec des signes immunologiques de rechutes asymptomatiques régulières. Cette persistance pourrait expliquer les résurgences d'Ebola observées récemment à partir de patients guéris. De manière similaire, des traces d'ARN du virus du Nil occidental ont été identifiées dans l'urine de patients souffrant de SPI, jusqu'à 6-7 ans après l'épisode infectieux initial. Dans le COVID long, des traces de nucléocapside et d'ARN viral ont été mises en évidence dans le côlon, l'iléon, l'appendice, le foie, la vésicule biliaire et les ganglions lymphatiques jusqu'à 180 jours après un test PCR nasopharyngé négatif. La deuxième piste pathogénique, dite « de l'auto-immunité », repose sur l'hypothèse que des similarités antigéniques existeraient entre les agents infectieux sources de SPI et certains antigènes de nos cellules. Cette hypothèse est également évoquée dans les mécanismes à l'origine du syndrome de Guillain-Barré, de la sclérose en plaques, du lupus érythémateux ou du diabète de type 1. Dans le cas de la sclérose en plaques, des anticorps ont été identifiés dans le système nerveux central qui ciblent une protéine du virus d'Epstein-Barr (EBNA1), mais également une protéine impliquée dans l'adhésion entre cellules gliales (GlialCAM). Dans le COVID long, de nombreuses équipes de recherche ont mis en évidence des auto-anticorps pendant la phase aiguë de la maladie. La persistance de ces anticorps au-delà de cette phase n'est pas encore confirmée, même si une petite étude a trouvé des auto-anticorps dirigés contre certains récepteurs cellulaires liés à la protéine G, y compris après la fin de la phase aiguë. Ces anticorps ont déjà été suspectés, dans d'autres contextes infectieux, de perturber l'équilibre de divers mécanismes vasculaires et neuronaux. La piste auto-immune est également suggérée par la plus forte prévalence des SPI chez les patientes, réminiscence de la plus forte prévalence des maladies auto-immunes chez les femmes. La troisième piste pathogénique est dite « de la dysbiose », c'est-à -dire de la dérégulation du microbiote intestinal, mais aussi du virome (les virus que nous hébergeons de manière pérenne), par l'infection ou la réponse immunitaire induite par celle-ci. Par exemple, les SPI peuvent s'accompagner de la réactivation d'infections virales latentes (virus d'Epstein-Barr, Herpès simplex, cytomégalovirus, par exemple). Par ailleurs, une étude a récemment montré que le risque de COVID long était plus élevé chez les patients dont l'épisode aigu s'accompagnait de la présence de virus d'Epstein-Barr dans leur sang. De plus, diverses études suggèrent que la dissémination, dans les tissus profonds, de bactéries issues du microbiote intestinal augmente le risque de développer des signes d'auto-immunité, hypothèse particulièrement évoquée pour les infections à entérovirus. Enfin, la quatrième piste pathogénique, dite « des dommages tissulaires », évoque le rôle de l'épisode infectieux initial dans l'apparition de lésions durables au niveau de certains organes (par exemple, le cœur, le cerveau, les poumons, les reins, les vaisseaux sanguins, les villosités intestinales ou les articulations). Ces quatre pistes peuvent être complétées par une hypothèse relative à la fatigue chronique qui est le marqueur central des SPI. Selon certains auteurs [9], l'inflammation chronique fréquente lors de SPI pourrait « activer le système immunitaire inné du cerveau par le biais de signaux neuronaux à la fois humoraux et rétrogrades, impliquant largement le nerf vague ». Cette neuroinflammation, et les diverses cytokines qui l'accompagnent, pourraient activer les zones du cerveau responsables de la baisse des activités consommatrices d'énergie lors de la maladie, créant ainsi un état de fatigue similaire à celui constaté lors de la phase aiguë d'une infection. D'autres hypothèses sont également possibles pour expliquer la fatigue chronique : perturbation des mécanismes de production d'énergie à l'échelle cellulaire (par exemple au niveau des mitochondries), stress oxydatif, canalopathies ioniques ou perturbations de la perfusion cérébrale. En conclusion, les SPI, dont le COVID long semble être la plus récente incarnation, sont un sujet jusque-là trop peu étudié, en termes de prévalence, de pronostic, de pathogénie et, bien sûr, de traitement. Parce qu'ils ne semblent concerner qu'une minorité de patients (mais la faiblesse des études de prévalence jette un voile sur cette affirmation), parce que les critères objectifs de diagnostic et de suivi manquent d'homogénéité, parce qu'ils semblent s'améliorer avec le temps pour une fraction des malades concernés, ces syndromes n'ont, par le passé, pas reçu l'attention nécessaire. Pourtant, la grande similarité de leurs symptômes plaide pour des mécanismes pathogéniques communs, dont l'étude poussée pourrait sans aucun doute apporter des informations importantes, applicables dans le vaste champ des maladies auto-immunes. Il reste à espérer que l'ampleur de la pandémie de COVID-19, et son cortège de patients souffrant de COVID long, fera prendre conscience qu'il est temps de concentrer des énergies et des moyens suffisants pour élucider les mécanismes des SPI et, ainsi, améliorer non seulement la vie des patients atteints de COVID long, mais également de celles et ceux diagnostiqués avec une EM/syndrome de fatigue chronique et qui, depuis des années voire des dizaines d'années, essaient de faire entendre leur voix. © vidal.fr Pour aller plus loin [1] Choutka J, Jansari V, Hornig M et al. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat Med, May 2022; 911-923. doi: 10.1038/s41591-022-01810-6 [2] Honigsbaum M & Krishnan L. Taking pandemic sequelae seriously: from the Russian influenza to COVID-19 long-haulers. Lancet, 2020 31 October-6 November; 396(10260): 1389-1391. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32134-6 [3] Pandémie de grippe russe : une COVID du XIXe siècle ? VIDAL Actus, 26 novembre 2020 [4] Stefano GB. Historical Insight into Infections and Disorders Associated with Neurological and Psychiatric Sequelae Similar to Long COVID. Med Sci Monit, 2021; 27: e931447-1–e931447-4. doi: 10.12659/MSM.931447 [5] Fukuda K, Straus SE, Hickie I et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann. Intern. Med, 1994; 121(12):953-9. doi: 10.7326/0003-4819-121-12-199412150-00009. [6] Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: clinical working case definition, diagnostic and treatment protocols. J. Chronic Fatigue Syndr., 2003; 11, 7-115. doi: 10.1300/J092v11n01_02 [7] Committee on the Diagnostic Criteria for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome et al. Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness (National Academies Press, 2015). doi: 10.17226/19012 [8] O'Neal AJ & Hanson MR. The Enterovirus Theory of Disease Etiology in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Critical Review. Front Med (Lausanne), 2021; 8: 688486. doi: 10.3389/fmed.2021.688486 [9] Komaroff AL & Bateman L. Will COVID-19 Lead to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome? Front Med (Lausanne), 2021 Jan 18. doi:10.3389/fmed.2020.606824 Retrouvez toute l'actualité COVID 19 Cet article d'actualité rédigé par un auteur scientifique reflète l'état des connaissances sur le sujet traité à la date de sa publication. Il ne s'agit pas d'une page encyclopédique régulièrement remise à jour. L'évolution ultérieure des connaissances scientifiques peut le rendre en tout ou partie caduc. Sources : VIDAL